ARTÍCULO ORIGINAL
Alanina aminotransferasa como marcador en el diagnóstico de síndrome metabólico y riesgo cardiovascular en niños con obesidad
Alanine aminotransferase as a marker for diagnosing metabolic syndrome and cardiovascular risk in obese children
Ysel Cabrera1,2,a, Melissa Martínez1,2,a, Almendra Cabello2,c, Samuel Pereyra1,2,d, Susan Villafuerte1,2,a, Emilio Cabello1,2,a,b
1 Hospital Nacional Cayetano Heredia. Lima, Perú.
2 Facultad de Medicina Alberto Hurtado, Universidad Peruana Cayetano Heredia. Lima, Perú.
a Médico endocrinólogo pediatra; b. Magister en medicina y Magister en salud pública; c estudiante de Medicina Humana; d residente de Endocrinología pediátrica.
RESUMEN
Objetivo: Evaluar la alanina aminotransferasa (ALT) como marcador en el diagnóstico de síndrome metabólico (SM) y riesgo cardiovascular (RCV) en niños con obesidad exógena. Materiales y métodos: Estudio transversal. Se incluyeron niños con obesidad exógena de 2 a 14 años, atendidos en la Unidad de Endocrinología Pediátrica del Hospital Nacional Cayetano Heredia, entre el 2014 al 2018. Se definió enfermedad hepática no alcohólica (EHNA) considerando dos puntos de corte de ALT; en mujeres: >22,1U/L y >44U/L, en varones: >25,8U/L y >50U/L. Se definió SM según la Academia Americana de Pediatría y RCV con TG/HDL-C ≥3,5. Aplicamos Chi cuadrado, considerándose significativo p<0,05. Estimamos sensibilidad(S), especificidad (E) y likelihood ratios (LR). Resultados: Se incluyeron 347 niños obesos (54,7% varones). La frecuencia de EHNA fue de 23,1%. La sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de SM con ALT >22,1U/L y >25,8U/L fue 79,4% y 37,6% respectivamente y, con ALT>44U/L y >50U/L fue 28,6% y 83,3%. La ALT con punto de corte mayor en conjunto con TG/HDL-C≥3,5 mostró una especificidad del 96,9% y un likelihood ratio + (LR+) de 6,7. Conclusión: La ALT con un punto de corte >44U/L en mujeres y >50U/L en varones, es un marcador bioquímico útil en la identificación de SM y riesgo cardiovascular en niños con obesidad exógena desde los primeros años de vida.
Palabras clave: Alanina transaminasa; Síndrome metabólico; Enfermedades cardiovasculares; Enfermedad del hígado graso no alcohólico (Fuente: DeCS).
ABSTRACT
Objective: To assess alanine aminotransferase (ALT) as a marker for diagnosing metabolic syndrome (MS) and cardiovascular risk in children with exogenous obesity. Materials and Methods: This is a cross-sectional study. Children with exogenous obesity between 2 and 14 years of age seen in the Pediatric Endocrinology Unit at Cayetano Heredia Hospital between 2014 and 2018 were included. Non alcoholic liver disease was defined considering two ALT cutoff points: >22.1 U/L and >44 U/L in females and >25.8 U/L and >50 U/L in males. MS was defined according to the American Academy of Pediatrics criteria, and cardiovascular risk was defined with TG/HDL-C ratio ³3.5. We used chi-square test, and p<0.05 was deemed as significant. We estimated sensitivity (S), specificity (E) and likelihood ratios (LR). Results: Three-hundred and forty-seven obese children were included (54.7% were male). Non-alcoholic liver disease frequency was 23.1%. Sensitivity and specificity values for diagnosing MS with ALT >22.1 U/L and >25.8 U/L were 79.4% and 37.6%, respectively; and with ALT >44 U/L and 50 U/L these values were 28.6% and 83.3%. ALT levels with higher cutoff values, together with a ³3.5 TG/HDL-C ratio showed 96.9% specificity and 6.7 likelihood ratio (LR+). Conclusion: ALT levels with a >44 U/L cutoff value in females and >50 U/L in males is a useful biochemical marker for identifying MS and determining cardiovascular risk in children with exogen obesity during their early years of life.
Key words: Alanine transaminase; Metabolic syndrome; Cardiovascular diseases; Non-alcoholic fatty liver disease (Source: MeSH).
INTRODUCCIÓN
En las últimas décadas, pese a múltiples esfuerzos y estrategias que vienen implementando muchos países con la finalidad de frenar el incremento de sobrepeso y obesidad, su prevalencia y tendencia continúan en ascenso, afectando especialmente a los niños. A nivel mundial, la prevalencia de sobrepeso y obesidad en niños preescolares mostró un incremento de 4,2% a 6,7% entre los años 1990 y 2010, y se estima que para el 2020 alcance el 9,1% [1]. Éste dramático incremento también afecta a nuestro país [2].
El sobrepeso y la obesidad que se presenta desde los primeros años de vida tienden a perpetuarse a lo largo de la vida y asociarse a múltiples comorbilidades, siendo las más importantes: el síndrome metabólico (SM), diabetes tipo 2 (DM2), enfermedades cardiovasculares (ECV) y la enfermedad hepática no alcohólica (EHNA). Esta última en los niños y adolescentes, se ha convertido en la causa más frecuente de enfermedad crónica del hígado y guarda relación con el incremento progresivo de la obesidad, en especial la visceral, que ocasiona incremento de insulina, niveles elevados de triglicéridos (TG) y bajos de Colesterol HDL (HDL-C) [3].
El acúmulo de tejido adiposo especialmente a nivel visceral ocasiona resistencia a la insulina (RI) a nivel hepático, la cual constituye la lesión primaria en la patogénesis del SM [4]. Este acúmulo de grasa ocasiona mayor liberación de citoquinas proinflamatorias, las cuales promueven acumulación de diacilgliceroles hepáticos que activan a la proteína quinasa (PKCɛ), inhibiendo la señalización de insulina y generando RI a nivel hepático. Por lo que la RI sería el mecanismo fisiopatológico común entre SM y EHNA [5].
El diagnóstico de SM en niños y adolescentes es controversial, por falta de consenso para su definición y utilidad clínica como predictor de DM2 y ECV [6]. Lozano Rojas y col. en un estudio previo realizado en la Unidad de Endocrinología Pediátrica del Hospital Cayetano Heredia, encontraron que el índice TG/HDL-C fue mejor que el HOMA-IR para predecir RCV en niños y adolescentes obesos entre 3 a 14 años de edad con un punto de corte de ≥2,32 [7]. En otros estudios, éste índice ha mostrado ser un marcador útil para RI y mortalidad por ECV con un punto de corte >3,5 [8].
La EHNA hace referencia a un amplio espectro de anormalidades del hígado que va desde una simple esteatosis hepática a la esteatohepatitis no alcohólica, que puede asociarse a fibrosis y progresar hasta cirrosis. La EHNA representa el diagnóstico general de un espectro histológico de esteatosis macro vesicular presente en más del 5 % de los hepatocitos, refleja una serie de estados de enfermedad en un espectro de gravedad basado en definiciones histológicas [9].
En las dos últimas décadas la prevalencia de EHNA, en niños y adolescentes se ha incrementado de 3,9 % a 10,7 %, especialmente en niños obesos [10]. Su prevalencia varía según la edad y el método de detección empleado, que puede incluir, la determinación de ALT, estudios de imágenes o biopsia hepática. La determinación sérica de ALT constituye el mejor marcador bioquímico para detectar EHNA en niños y adolescentes, ampliamente aceptada como una prueba accesible, aunque su utilidad es controversial especialmente relacionado al punto de corte correcto [11].
El estudio SAFETY que incluyó un grupo de adolescentes (12 a 17 años) sin factores de riesgo, encontró un punto de corte de ALT en el 95 percentil en 25,8 U/L en varones y 22,1U/L en mujeres, con una sensibilidad de 80-92% y especificidad de 79-85% para identificar EHNA [12]. La ALT es útil para la identificación precoz de EHNA, sin embargo, su utilidad como factor de RCV y diagnóstico de SM no es conocida. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar la ALT como un marcador bioquímico para el diagnóstico de síndrome metabólico y riesgo cardiovascular en niños obesos.
MATERIALES Y MÉTODOS
Diseño del estudio
Estudio transversal, analítico realizado en la Unidad de Endocrinología Pediatrica del Hospital Nacional Cayetano Heredia (HNCH).
Población y muestra
Se incluyó 347 niños y adolescentes entre 2 y 14 años, divididos en tres grupos etarios (2 a 5 años, 6 a 9 años y 10 a 14 años) con diagnóstico de obesidad exógena atendidos en la Unidad de Endocrinología Pediátrica del Hospital Cayetano Heredia (HCH) entre el 2014 al 2018. No se realizó un cálculo de tamaño muestral, por lo que los pacientes fueron incluidos por conveniencia.
Se excluyeron niños con datos incompletos, con diagnóstico de sobrepeso, trastorno neuropsiquiátrico, enfermedades crónicas de compromiso sistémico, endocrinopatías, pacientes con corticoterapia prolongada, uso de anticonvulsivantes, síndromes dismorfogenéticos, antecedente de hepatitis, errores innatos del metabolismo y consumo de alcohol.
Variables de estudio
Las mediciones antropométricas se realizaron siguiendo los estándares de la Organización Mundial de la Salud y estuvo a cargo de personal previamente capacitado. El peso corporal fue determinado con una balanza marca SECA con precisión de 50 gramos, con ropa ligera y sin zapatos. La talla fue medida en posición de pie, con un tallímetro de madera con precisión de 1mm sin prendas en la cabeza y sin zapatos. El IMC fue calculado como peso/talla2 y expresado en kg/m2. La circunferencia de cintura (CC) fue medida en un punto equidistante entre la cresta iliaca y el borde inferior de la última costilla con una cinta métrica según las recomendaciones de NHANES III (The Third National Health and Nutrition Examination Survey) que incluyó población mexicana americana [13]. La presión arterial fue medida siguiendo las recomendaciones de la American Academy of Pediatrics [14].
El análisis bioquímico se realizó con un periodo de ayuno de 12 horas con los métodos empleados en el laboratorio del Hospital Cayetano Heredia; el método colorimétrico para la medición de TG, HDL-C y glucosa sérica, con un coeficiente de variación intraensayo de 1,1%; 1,4% y 1,5% respectivamente. El límite de detección para TG fue de 3,8 mg/dl, el intervalo de medición de HDL-C fue de 5 – 110 mg/dl y de glucosa sérica 20 - 625 mg/dl. Para la determinación de la ALT se utilizó el método de química seca.
Se diagnosticó obesidad según el patrón de crecimiento del Centro de Control de Enfermedades (CDC, según sus siglas en inglés) con IMC ≥ p95 para edad y sexo, y obesidad severa con IMC ≥120% del p95 o IMC ≥ 35 kg/m2, considerándose exógena cuando existía un desequilibrio entre la ingesta y el gasto energético del paciente, excluyendo etiología genética, endocrinológica o secundaria a medicación [15]. Se definió SM según los criterios de la AAP, con la presencia de 3 o más criterios: circunferencia de cintura (CC) ≥ p90, glucosa ≥ 100 mg/dL, triglicéridos ≥ 75 mg/dL si < 10 años y ≥ 90mg/dL si ≥ 10 años, HDL-C < 45 mg/dL, presión arterial ≥ p90 [16]. Se consideró riesgo cardiovascular con un punto de corte del índice TG/HDL-C ≥3,5 [8]. Dada la inexistencia de un valor establecido de ALT para la identificación de EHNA, se utilizó dos puntos de corte: en mujeres ALT >22,1U/L y en varones >25,8 U/L considerando el límite superior normal (p95) de una población pediátrica no obesa [12]; y un segundo punto de corte considerando el doble del límite superior normal >44U/L en mujeres y en varones >50U/L que identificó EHNA en población pediátrica con sobrepeso y obesidad [17].
Análisis estadístico
El análisis estadístico incluyó la descripción de las características de la población con media y desviación estándar; y se calculó las frecuencias relativas de EHNA por grupo etario. Se aplicó Chi cuadrado, considerando significativo p<0,05. Se estimó la sensibilidad, especificidad y likelihood ratios, empleando el paquete estadístico Stata Statistical Software: Release 15 (StataCorp. 2017 ®).
Aspectos éticos
El presente estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Nacional Cayetano Heredia. Los pacientes fueron incluidos al estudio previo consentimiento informado firmado por los padres o apoderados de los participantes. Adicionalmente, se preservó la confidencialidad de los datos personales de las personas incluidas, asignándoles un código y evitando solicitar información que pudiera identificarlos durante el proceso de recolección de datos. La base de datos utilizada fue anónima y solo de manejo de los investigadores del estudio.
RESULTADOS
Se incluyeron 347 niños obesos; de los cuales, 54,7% fueron varones. La frecuencia general de EHNA según punto de corte de ALT >22,1 U/L en mujeres y >25,8 U/L en varones, fue de 71,5% (varones 68,4% y mujeres 75,2%). Adicionalmente, de acuerdo a los grupos etarios conformados se encontró una frecuencia de EHNA de 70,2% en niños de 2-5 años; 64,4% en niños de 6-9 años; y 78,6% en el grupo etario de 10-14 años, respectivamente. Por otro lado, cuando se eligió el punto de corte de ALT >44U/L en mujeres y >50U/L en varones, la frecuencia general fue de 23,1% (varones 27,4%; mujeres 17,8%). De forma similar, se encontraron porcentajes de 14,9% 21,4%, y 28,2% de acuerdo a los grupos etarios antes mencionados. La frecuencia de SM fue 47,8% en niños de 2-5 años; 54,0% en edades entre 6-9 años y 55,2% en quienes tenían entre 10-14 años. Así mismo, se encontró proporciones de índice TG/HDL-C ≥3,5 de 17,9%, 43,7% y 47,6% según grupos etarios de 2-5, 6-9 y 10-14 años, respectivamente (Tabla 1).
Los niños con obesidad severa (circunferencia de cintura ≥p90, índice TG/HDL-C≥3,5 y SM) tuvieron una mayor frecuencia de EHNA, encontrándose diferencias significativas considerando ambos puntos de corte de ALT en comparación con la población sin estos factores de riesgo (Tabla 2).
La sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de SM con ALT>22,1U/L y >25,8U/L fue 79,4% y 37,6%, respectivamente. Mientras que al asumir puntos de corte de ALT>44U/L y >50U/L, la sensibilidad fue de 28,6% y la especificidad de 83,3%. Por otro lado, asumiendo el índice TG/HDL-C≥3,5, se encontró una sensibilidad de 61,0% y una especificidad de 84,3%. Con el punto de corte más alto de ALT, en conjunto con TG/HDL ≥3,5, se obtuvo una sensibilidad del 20,0%, una especificidad en 96,9% y LR+ en 6,7 (Tabla 3).
La sensibilidad y especificidad para la detección de riesgo cardiovascular (TG/HDL ≥3,5) con ALT>22,1U/L y >25,8U/L fue de 79,3% y 33,8% respectivamente. Mientras que cuando se asume el uso de ALT>44U/L en mujeres y >50U/L en varones, la sensibilidad fue de 30,0% y la especificidad en 81,6%, respectivamente (Tabla 4).
DISCUSIÓN
El concepto de síndrome metabólico en niños es controversial; sin embargo, en nuestro estudio se observó que éste incluso puede estar presente desde edades más tempranas. Si bien la ALT no está incluida como parámetro para su diagnóstico, en el presente estudio se encontró que la ALT podría representar un marcador útil para el diagnóstico de SM, incrementando su precisión cuando se asocia al índice TG/HDL-C ≥3,5, incluso en niños menores de 5 años.
Se encontró una alta frecuencia de EHNA (23,1%) desde las primeras edades con tendencia creciente a mayor edad, con predominio en varones y obesos severos. Otros estudios en niños obesos han demostrado menor frecuencia de EHNA. Wiegand y col. reportan una frecuencia de 11,5% con predominio en niños mayores, sexo masculino y mayor grado de obesidad. Sin embargo, este estudio incluyó niños mayores con un promedio de edad de 12,4 años y se definió EHNA con ALT y/o AST ≥50 U/l a diferencia de nuestro estudio que incluyó niños de menores edades y diferentes puntos de corte de ALT [18]. Engelmann et al. incluyendo niños de 1 a 12 años con sobrepeso y obesidad, y ALT mayor a 2DS respecto del valor límite superior normal según edad, reportaron una frecuencia de ALT elevado en 29% [19]. Aunque este estudio incluyó niños pequeños, se consideró el estado de sobrepeso y diferentes puntos de cortes de ALT a nuestro estudio.
Elizondo-Montemayor et al. realizaron un estudio en México que incluyó 236 niños de 6 a 12 años, en el que se encontró que el 81,3% tuvieron sobrepeso/obesidad; de éstos, 17,7% presentaron elevación de ALT (>40 U/L) y 28,6% síndrome metabólico, definido por la presencia de tres o más de los siguientes criterios: circunferencia de cintura ≥ p90, triglicéridos ≥110 mg/dL, HDL-C ≤40 mg/dL, glicemia en ayunas ≥110 mg/dL y presión arterial sistólica/diastólica ≥ p90 [20]. Así mismo, se evidenció que los niños con SM tuvieron mayor prevalencia de ALT elevado respecto de los que no tuvieron SM (30,9% vs 9,4%), hallazgo similar al de este estudio (66,3% vs 49,4%; p = 0,008).
Schwimmer y col. encontraron EHNA en 55,0% (193/347) de niños con sobrepeso y obesidad con un promedio de edad de 13,5 años. En estos casos se encontró valores de ALT significativamente más altos (98 ± 95 U/L) en comparación con los niños que no tenían EHNA (86 ± 74 U/L). El uso de valores de ALT ≥ 50U/L en varones y ≥ 44 U/L en mujeres tuvo una sensibilidad de 88,0% y una especificidad de 26,0% para la identificación de EHNA; lo que difiere de lo mostrado por esta investigación, en donde se encontró una especificidad más alta (83,3%) [17]. Esto probablemente esté relacionado a que el patrón de oro empleado fue histológico y se abordó un rango de edades mayor al de nuestra investigación. En este estudio solo se incluyeron niños mayores de 10 años, porque ninguna guía práctica clínica hasta ese momento consideraba la posibilidad de hígado graso en niños más pequeños. Adicionalmente, en esta investigación se observó una frecuencia similar de EHNA desde etapas tempranas de la vida, por lo se debería plantear la recomendación de incluir estos exámenes como parte del screening del niño con sobrepeso y obesidad.
Yuki Abe et al. identificaron en niños japoneses varones, con edad promedio de 12,1 años (9,6-15,4 años), que un valor de ALT de 40 U/L es apropiado para diagnosticar SM con una sensibilidad de 58,0% y especificidad de 81,0%, similar a este estudio. Sin embargo, ellos consideraron solo niños de sexo masculino y se basaron en diferentes criterios para definir SM (circunferencia de cintura ≥80 cm para niños en secundaria o ≥75 cm para niños en primaria y al menos dos de los siguientes: triglicéridos ≥ 120 mg/dL, HDL-C <40 mg/dL, glicemia en ayunas ≥100 mg/dL, presión arterial sistólica ≥ 125 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 70 mmHg) [21]. En este estudio se encontró que el punto de corte de ALT > 44 U/L en mujeres y >50 U/L en varones tiene buena especificidad (84,3%) para la identificación de SM al igual que la presencia de índice TG/DHL-C ≥3,5 (84,3%); aunque la especificidad mejora si están presentes ambos (96,9%) incrementándose hasta en 6,7 veces la probabilidad de presentar SM, lo cual hace que en conjunto sean una buena prueba diagnóstica.
Di Bonito et al. en un estudio realizado en 884 niños entre 6 y 16 años, describe una asociación positiva entre niveles elevados de ALT (>30 U/L en varones y >19 U/L en mujeres) e índice TG/HDL-C ≥2 (OR: 1,83 [IC 95%1,32-2,54], p=0,001), y menciona que la ALT es considerada un factor de riesgo cardiovascular no tradicional [22]. Esta investigación encontró que con el punto de corte >40 U/L en mujeres y >50 U/L en varones, se tiene una buena especificidad (81,6%) para identificación de riesgo cardiovascular, a diferencia del punto de corte de ALT >22,1 U/L y > 25,8 U/L, donde ésta es baja (33,8%).
Dentro de las limitaciones de este estudio se pueden mencionar la falta de cálculo de tamaño muestral y la evaluación única de ALT que no permitió evaluar la variabilidad intraindividual. Estas limitaciones hacen que los resultados no puedan ser extrapolables a la población, sin embargo, la evidencia aquí mostrada debe motivar a futuros estudios que puedan corroborar la información aquí generada.
En conclusión, en niños con obesidad exógena, la ALT representaría un marcador bioquímico útil en la identificación de SM y riesgo cardiovascular en la práctica clínica y estudios epidemiológicos, con un punto de corte de >44U/L en mujeres y >50U/L en varones en conjunto a la presencia del índice TG/HDL-C ≥3,5.
Contribuciones de autoría: YC, MM, SV y EC estuvieron involucrados en el diseño del estudio, recolección de datos, análisis e interpretación de resultados, elaboración del artículo, revisión crítica, aprobación de la versión final. SP y AC colaboraron en la recolección de datos, y la aprobación de la versión final.
Fuentes de financiamiento: Autofinanciado
Conflictos de Interés: Los autores declaran no tener conflictos de interés.
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Correspondencia
M. Ysel Cabrera Chávez.
Recibido: 13/09/2019
Arbitrado por pares
Aprobado: 27/11/2019