INTRODUCCIÓN

A nivel mundial, la prevalencia de diabetes mellitus (DM) se encuentra en aumento. En el 2019, se estimaba una prevalencia de 9.3 %, lo que correspondía a 463 millones de personas con dicho padecimiento. Se prevé un incremento a 10.2 % (578 millones de personas afectadas) para el año 2030, y a 10.9 % (700 millones de personas) para el año 2045 ^[1].

A consecuencia del incremento en esta enfermedad crónico degenerativa, las complicaciones relacionadas a la DM también se han visto en aumento. La neuropatía diabética (ND) se refiere al conjunto de diversos trastornos clínicos que afectan al sistema nervioso, con diferentes contenidos anatómicos, curso clínico y fenotipo, cuyo proceso fisiopatológico subyacente es consecuencia del vínculo entre la hiperglucemia y la microangiopatía ^[2]. Actualmente, la prevalencia de la neuropatía diabética es del 8 al 60 % en diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ^[3].

La neuropatía diabética periférica (NDP) es la causa más común de neuropatía en el mundo, y se calcula que aproximadamente representa más de la mitad de la ND (1). Un metaanálisis demostró que la prevalencia acumulada de NDP fue de 30 % y fue más alta en pacientes diabéticos tipo 2 que en diabéticos tipo 1 ^[4]. La forma más común es la polineuropatía simétrica sensitiva motora, aunque se han identificado otras formas de afección. Además, existen diferentes formas de presentación clínica, entre las cuales se encuentra el dolor neuropático.

Como se ha mencionado previamente, hasta el 60 % de los pacientes con DM2 tendrán ND. De estos, el 7 al 10 % aparecerán al momento de ser diagnosticados, y solamente el 20 al 50 % se manifestarán como dolor. El dolor neuropático en pacientes con diabetes se define como un dolor causado por anormalidades en el sistema periférico somatosensorial a consecuencia de la diabetes, y este también es conocido como neuropatía diabética dolorosa. Esta afección predispone al paciente a una menor calidad de vida, aumento de comorbilidades, alteraciones del sueño, ansiedad y depresión, además de ser una de las principales causas de morbilidad y discapacidad en DM ^[5].

En esta revisión, se analizarán los desafíos que provee la neuropatía diabética al considerar los factores de riesgo, fisiopatología, clasificación y tratamientos actuales.

FACTORES DE RIESGO

El factor de riesgo más importante en el desarrollo de neuropatía es la DM, seguido de la obesidad y la dislipidemia. En la primera, existen controversias acerca del control glicémico para la prevención de la ND. Existe evidencia de que el control glicémico estricto disminuye la incidencia de ND en DM1; sin embargo, los datos en DM2 no son claros ^[6]. En el 2018, Pantalone y cols demostraron que después de 10 años del diagnóstico de DM2, un mal control o un empeoramiento del control glicémico en el tiempo se asoció a un peor desenlace ^[7]. Actualmente la recomendación se basa en la individualización del riesgo / beneficio, debido al riesgo de presentar episodios de hipoglicemia.

La obesidad y la dislipidemia han cobrado una mayor importancia en los últimos años. Ambas se han asociado a una mayor severidad y peor calidad de vida ^[8]. Los niveles elevados de lipoproteína de baja densidad (LDL), colesterol total y triglicéridos se han relacionado con neuropatía diabética. Por lo tanto, el control de factores de riesgo debe ser expandido a las comorbilidades más frecuentes que acompañan a la DM ^[9].

FISIOPATOLOGÍA

La fisiopatología de la ND es compleja e involucra tanto al sistema nervioso periférico como al central. Existen diversos mecanismos para la generación del dolor, desensibilización de receptores, aumento de la inflamación, entre otros, los cuales desembocan en la neurodegeneración.

La hiperglicemia afecta múltiples células en el sistema nervioso periférico, entre ellas las células de Schwann, axones y neuronas en el ganglio de las raíces dorsales, así como células vasculares. La acumulación de sustratos tóxicos promueve el daño neuronal. El exceso de glucosa activa la vía de los polioles, hexosamina y piruvato. Como consecuencia de la activación de estas vías, existe un aumento en especies reactantes de oxígeno y una pérdida en la producción de adenosín trifosfato (ATP), así como una menor función mitocondrial. El incremento en el flujo de polioles conlleva a hiperosmolaridad por acumulación de sorbitol en el citoplasma neuronal gracias a la acción de la aldosa reductasa ^[10]. La vía de la hexosamina modifica los factores de transcripción como el Sp1, un derivado del activador de plasminógeno; la alteración de dichos genes promueve fibrosis endotelial y aterosclerosis. La vía del piruvato crea una sobre carga del ciclo del ácido tricarboxílico, el cual produce la depleción de ATP. La culminación del proceso fisiopatológico por estas vías se acompañará de daño al ADN, apoptosis y activación de señales proinflamatorias con consecuente neurodegeneración ^[11].

Por otro lado, las alteraciones microvasculares propias de la DM inducen hipoxia. La pérdida de flujo sanguíneo conlleva a una menor biodisponibilidad de factores de crecimiento como el factor de crecimiento similar a la insulina y el factor de crecimiento endotelial vascular, así como una menor cantidad de óxido nítrico. La ausencia de autorregulación vascular promueve el desarrollo de neuropatía ^[5].

Por último, aunque no se considere como una enfermedad desmielinizante, a largo plazo, la pérdida de células de Schwann a causa de la hiperglicemia crónica puede incluir características de desmielinización ^[3].

MECANISMOS DE DOLOR

Los remanentes de las fibras (Aδ, C, Aβ) posterior a la neurodegeneración pueden generar actividad ectópica. El foco ectópico generalmente inicia en el lugar de la lesión, sin embargo, se ha demostrado que puede formarse en cualquier lugar a lo largo del axón, incluso en las raíces del ganglio dorsal. Por lo tanto, el dolor se origina en un área con sensibilidad reducida ^[3,12].

Las descargas ectópicas son transmitidas hasta las espinales en el asta dorsal. Esto propicia una mayor degeneración de tipo Walleriana, afectando a axones distales de fibras pequeñas de manera principal, aunque no exclusiva, esto explica la distribución clínica típica en distal y simétrica en guante y calcetín. Por otro lado, el cuerno posterior de la médula contiene una abundante cantidad de microglía, potenciando el fenómeno inflamatorio en las terminaciones dañadas aferentes. Las células de Schwann en un ambiente inflamatorio secretan factor de crecimiento neuronal y metaloproteinasas, que contribuyen indirectamente al proceso ^[13].

FENÓMENO DE SENSIBILIZACIÓN CENTRAL

La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP por sus siglas en inglés) define la sensibilización como el incremento en la magnitud de respuesta a estímulos y actividad espontánea. Con el paso del tiempo, la estimulación persistente y aberrante provoca la degeneración y sensibilización de las neuronas superficiales del asta dorsal. Por lo tanto, ocurren diferentes fenómenos a conocer, como la fosforilación de canales iónicos y el desbalance entre facilitación e inhibición central, representados en la Figura 1^[14].

Fosforilación de canales iónicos

El proceso fisiopatológico causa alteraciones en los canales de sodio, calcio y potasio en los nervios afectados, los cuales posteriormente modifican la señalización central. Las proteínas- cinasas A y C, expresadas de manera secundaria a la inflamación crónica, hiperfosforilan distintos canales ^[12]. Por ejemplo, el receptor TRPV1, al ser estimulado, aumenta la expresión de canales de sodio, los cuales a su vez incrementan la cantidad de receptores de calcio a2δ. Estos canales forman complejos con el receptor de N-metil D-aspartato, donde el glutamato obtiene un papel crucial en la excitotoxicidad crónica (a2δ-NMDA). El proceso de fosforilación de canales iónicos aún se encuentra en investigación y es clave en diversas intervenciones farmacológicas en la actualidad ^[5,15].

^{El desbalance entre facilitación e inhibición}

Los cambios previamente descritos provocan alteraciones en la señalización neuronal. De manera fisiológica, las neuronas de segundo orden de la médula posterior bloquean o inhiben los impulsos nerviosos; por otro lado, las vías que descienden desde el complejo cíngulo anterior – amígdala – tálamo facilitan la transmisión nociceptiva ^[13]. Con la alteración sináptica e inflamación crónica, ocurre una menor inhibición y una mayor facilitación. Las neuronas inhibitorias localizadas en la asta dorsal de la médula tendrán una menor actividad, mientras que existe una mayor excitabilidad en las vías descendentes del cíngulo anterior; estos cambios se generan para compensar el déficit de la primera neurona ^[16].

De esta manera, la entrada constante y aberrante de impulsos periféricos crea un cambio central, esto se manifiesta como hiperalgesia (incremento a la sensibilidad del dolor) y alodinia (percepción anormal del dolor). Como fin terapéutico, es necesario conocer que este sistema de vías descendentes involucra neurotransmisores como norepinefrina, serotonina y opioides endógenos ^[17].

Las flechas rojas indican donde actúan los mecanismos previamente descritos en el artículo. Imagen realizada por los autores con la información descrita en las referencias 12-17.

La dislipidemia es una de las comorbilidades asociadas con ND, y en cuanto a su fisiopatología, actúa de manera sinérgica con el daño por hiperglicemia. Su acción va encaminada de igual manera a una acumulación de productos tóxicos con posterior daño neuronal. La cantidad elevada de triglicéridos conlleva a la producción de ácidos grasos no esterificados. Estos son catabolizados por medio de la β-oxidación en el citosol de las células periféricas del sistema nervioso central a acetil-coa. Como se ha mencionado, éste incrementa la inflamación e ingresa al ciclo del ácido tricarboxílico, depletando el ATP. Los niveles elevados LDL activan receptores para productos de glucosilación avanzada y receptores tipo Toll 4, aumentando señales inflamatorias y estrés oxidativo ^[8,16].

CLASIFICACIÓN DE LA NEUROPATÍA DIABÉTICA

Existen múltiples maneras de clasificar el dolor neuropático y la neuropatía diabética:

Primeramente, la IASP identifica 3 tipos de dolor: nociceptivo, neuropático y nociplástico. El dolor nociceptivo se origina a través de la activación de nociceptores en tejido no neuronal lesionado o en riesgo, mientras que el neuropático es causado por la lesión del sistema nervioso somatosensorial. Por último, el dolor nociplástico no cuenta con evidencia clara de tejido dañado o lesión del sistema nervioso, sin embargo, existe alteración en la nocicepción ^[18].

Después de la identificación del tipo de dolor, básica para la selección de tratamientos, el dolor neuropático puede clasificarse basados en la lesión o enfermedad subyacente, de acuerdo al fenotipo clínico, o según su mecanismo central o periférico ^[19]. Según la clasificación internacional de enfermedad en su onceava revisión, ICD-11, la ND dolorosa se clasifica como dolor neuropático crónico en su primer nivel diagnóstico, de origen periférico en su segundo nivel y de tipo polineuropatía dolorosa en su tercer nivel ^[5].

Sin embargo, solamente el 30 % de las ND tienen dolor, por lo que se requiere una clasificación que agrupe el resto de los fenotipos de presentación. La Asociación Americana de Diabetes establece tres grupos: neuropatía difusa, mononeuropatía, y radiculopatía. Las últimas dos representan las formas de presentación atípicas que involucran nervios craneales de manera aislada. El grupo de neuropatía difusa se subdivide en polineuropatía distal simétrica y neuropatía autonómica. La primera puede ser de fibras pequeñas, grandes o mixtas; y este grupo representa el 75 % de las ND. El segundo se divide en alteraciones autonómicas cardiovasculares (por ejemplo, hipotensión ortostática), gastrointestinales (por ejemplo, gastroparesia diabética), urogenital (por ejemplo, disfunción eréctil), disfunción sudomotora (por ejemplo, anhidrosis) ^[20].

DIAGNÓSTICO

La valoración para la ND debe realizarse a los 5 años de diagnóstico de DM1 y en el momento de diagnóstico de DM2. El diagnóstico se basa en la historia clínica y exploración física del paciente, y además, existen pruebas diagnósticas complementarias. La historia clínica lleva a la identificación del 64 % de las causas, y el 10 % son detectadas por medio de análisis sanguíneos. Las pruebas necesarias para descartar causas secundarias de neuropatía son: biometría hemática, electrolitos séricos, pruebas de función hepática y renal, hormona estimulante de tiroides y niveles de vitamina B12. En caso de sospecha se pueden solicitar anticuerpos antinucleares (ANAs), anticuerpos frente a citoplasma de neutrófilos (ANCAs), crioglobulinas, virus de inmunodeficiencia humana, pruebas para hepatitis, electroforesis de proteínas, entre otros ^[21].

En cuanto a la clínica, la distribución de la sintomatología comienza con los nervios más largos, por lo que se presenta primero en los dedos del pie y progresa de manera proximal. Se considera por lo tanto una distribución clásica en guante y calcetín. Los síntomas pueden dividirse en afección de fibras pequeñas (dolor y temperatura) y grandes (presión y vibración) o en síntomas positivos y negativos. En los síntomas positivos se considera al dolor y las parestesias, mientras que los negativos a la pérdida de sensibilidad y el adormecimiento. El último se considera el síntoma más común. Los pacientes también pueden referir una sensación quemante, punzante y eléctrica. Es necesario prestar atención a síntomas de excitotoxicidad como hiperalgesia y alodinia, así como alteración autonómica, vibración o propiocepción ^[21,22].

En la exploración física, se debe realizar una inspección de pies, estado de la piel, evaluación de sensibilidad (monofilamento 10 g Semmes-Weinstein), pulsos arteriales, valoración del dolor, y vibración (diapasón 128 Hz colocado en el dorso de la primera articulación interfalángica o hallux). Además, se puede encontrar el reflejo aquíleo reducido o ausente y atrofia de músculos de pies ^[17,23].

Las pruebas confirmatorias se utilizan en el ámbito de la investigación o en presentaciones atípicas de la enfermedad. Se pueden dividir en estructurales y funcionales, y no modifican el tratamiento ofrecido ni se correlacionan con la severidad del dolor o sintomatología. Las velocidades de conducción nerviosa y electromiografía son las más accesibles, pero como se ha mencionado tienen una utilidad limitada. Los estudios de conducción nerviosa demuestran disminución de la amplitud del potencial de acción sensitivo, con leve disminución en la velocidad de conducción. La electromiografía puede diferenciar entre una miopatía o neuropatía ^[24]. El resto de los estudios se describen en la Tabla 1.

Fuente: Referencias número 25 y 26.

TRATAMIENTO

Existen 6 asociaciones que brindan recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la neuropatía. La “National Institute for Health and Care Excellence” (NICE) y “European Federation of Neurological Societies” (EFNS) manejan recomendaciones para polineuropatía dolorosa de cualquier causa ^[27,28]. La “American Diabetes Association” (ADA), “American Association of Clinical Endocrinologists” (AACE), la “American Academy of Neurology” (AAN) y Diabetes Canada (DC) recomiendan específicamente para ND dolorosa (20,29-31). El consenso general es el uso de antidepresivos tricíclicos (ADTC), inhibidores de recaptura de serotonina y noradrenalina (ISRSN) y gabapentinoides como primera y segunda línea, ya que su eficacia es similar. El único medicamento en el que las 6 guías clínicas concuerdan para el tratamiento de primera línea para ND es la pregabalina. En cuanto a la “Food and Drug Administration” (FDA), los ATDC se encuentran “off-label”. Tabla 2.

La meta de tratamiento se considera significativa con una reducción del dolor de un 30 a 50 %. En general, sólo un tercio de los pacientes con ND experimentan reducción del dolor, aunque si se ha demostrado mejoría en la calidad de vida, sueño y actividades sociales ^[32].

Gabapentinoides

Modulan la transmisión sináptica. Inicialmente se comercializaron como anticonvulsivos. Son miméticos del ácido - γ - aminobutírico (GABA); sin embargo, no se unen al receptor GABA. Estos llevan a cabo su efecto analgésico por su alta afinidad al canal de calcio a2δ localizado en las raíces nerviosas del ganglio dorsal. La unión con estos canales reduce el número de vesículas a nivel sináptico, por lo que existe una menor liberación de neurotransmisores (GABA, glutamato, noradrenalina, sustancia P). Esta clase de fármacos no cuenta con interacciones significativas con otras drogas, ya que no tiene un metabolismo hepático ni interactúa con la actividad del citocromo p450 ^[32-34].

Gabapentina

Fue el primero de los a2δ ligandos aprobados para el tratamiento de los síntomas del dolor neuropático. Este alcanza su concentración máxima a las 3 horas de su toma. Tiene una vida media de 6-8 horas, por lo que comúnmente es administrado 3 veces al día. La dosis inicial es de 100 a 300 mg, 1 a 3 veces por día, mientras que la dosis de mantenimiento es de 1,200 a 3,600 mg divididos en 3 a 4 dosis. Una dosis de 900 mg/día no ha demostrado ser superior al placebo. Los efectos adversos más comunes son: mareo (24 %), somnolencia (23 %) y confusión (8 %). El tratamiento ha demostrado mejoría en la calidad de vida, ánimo y sueño. El número necesario a tratar (NNT) para la reducción del dolor de al menos un 50 % es 5.9 (95 % IC 4.6- 8.3) ^[32,34].

Pregabalina

La pregabalina recibió aprobación aproximadamente 10 años después de la gabapentina para el tratamiento de la ND. El perfil farmacológico es similar al previo, sin embargo, tiene una absorción más rápida, 1 hora después de la toma. Su vida media es de 6 horas, por lo que las dosis se dividen en 2 a 3 tomas. La dosis inicial es de 75 mg cada 12 horas, y tiene dosis de mantenimiento de 150 – 600 mg dividida en 2 a 3 dosis. ^[32]. En comparación con placebo, la dosis de 300 mg o más, demostró la reducción del dolor, mejoría del sueño, ánimo y ansiedad a 1 semana de inicio de tratamiento. Las dosis subóptimas (<300 mg/día) han demostrado resultados controversiales contra placebo ^[35-36]. Los efectos adversos más comunes son: mareo (7-28 %), somnolencia (6-25 %) y edema periférico (6-16 %). El NNT para pregabalina es de 7.8 (95% IC 5.4 – 14) ^[37].

Antidepresivos Tricíclicos

Los ADTC intentan mejorar los mecanismos inhibitorios endógenos. Su acción analgésica no está completamente dilucidada, pero se conoce que inhibe la recaptura de colina, dopamina en la sinapsis, además de bloquear los canales de sodio. Amitriptilina es la más utilizada, y tiene una vida media de 12.9-36.1 horas. La dosis inicial es de 10-25 mg hasta un máximo de 75 mg diarios. Los efectos adversos son: mareo, boca seca, constipación, retención urinaria, hipotensión ortostática, disfunción sexual y cefalea. El NNT es de 5.1 (95% IC 3.0-4.4) ^[38].

Inhibidores de la Recaptura de Serotonina y Noradrenalina

Los ISRSN incluyen a la duloxetina y venlafaxina, siendo la primera la más utilizada. Como su nombre lo indica, la inhibición en la recaptura de serotonina y norepinefrina mejoran la inhibición descendente previamente disminuida a causa de la inflamación y sensibilización central. La duloxetina tiene una absorción de 6 horas, con metabolismo hepático, por lo que no se recomienda su uso en casos de insuficiencia hepática, además no requiere ajuste renal. Las dosis de 60 y 120 mg por día han demostrado ser superiores al placebo. El NNT para 60 mg de duloxetina es: 5.0 (95% IC 4.0-7.0). Por otro lado, 150 y 225 mg / día de venlafaxina son superiores a placebo, mientras que 75 mg se considera como subóptimo para ND (32,39,40).

Terapia Combinada

La terapia combinada de dosis estándares puede ser una opción en pacientes que no responden a la monoterapia; sin embargo, hay que valorar los efectos adversos. En el estudio COMBO-DN, se demostró una reducción de >50 % de dolor en 52.1 % del grupo combinado y 39.3 % de monoterapia alta dosis. Además, hubo una buena tolerancia a la combinación de duloxetina 60 mg y pregabalina 300 mg ^[41]. En el ensayo clínico de OPTION DM, se evaluaron las combinaciones de amitriptilina-pregabalina, pregabalina-amitriptilina y duloxetina-pregabalina, donde se inició con monoterapia y en no respondendores se agregó un segundo medicamento, los tres regímenes disminuyeron el dolor de forma significativa y fueron superiores a la monoterapia. Los efectos adversos dependieron de cada tratamiento ^[42].

Otros Tratamientos

Opioides

Medicamentos indicados en segunda y tercera línea de tratamiento dependiendo de su afinidad con el receptor μ. Además de su acción analgésica conocida, tiene un efecto adicional en la inhibición de la recaptura de norepinefrina y serotonina. En general se consideran medicamentos con baja eficacia para dolor neuropático y son utilizados en crisis agudas de dolor. El más estudiado es el tramadol y existe evidencia del uso de tapentadol, en ensayos clínicos contra placebo, aún no existen datos contundentes para la recomendación continua de opioides menores o mayores ^[43-45].

Capsaicina

Considerado como de segunda y tercera línea. Su método de aplicación es tópico en crema o parche. La capsaicina desensibiliza al receptor TRPV1, lo que ocasiona un aumento en el ingreso de sodio y calcio, con consecuente liberación de la sustancia P. Por medio de la depleción, se induce la reducción del estímulo doloroso. La exposición al parche durante 60 minutos disminuye el dolor y el uso de crema lo reduce a partir de la segunda semana. Los efectos adversos cutáneos más frecuentes son: dolor, sensación de quemazón y eritema en el área de aplicación; estos efectos suelen ser transitorios y de intensidad leve a moderada ^[46,47].

Neuroestimulación eléctrica percutánea

Dada la limitación de los tratamientos médicos para tratar la ND, la estimulación de la médula espinal apareció en 1996 como una alternativa en pacientes no respondedores de dolor neuropático. La técnica consiste en insertar un electrodo en el espacio epidural y luego es conectado a un generador de pulso que produce parestesia, y la intensidad de la corriente eléctrica es modulada. La “FDA” ha aprobado el Medtronic TYRX y el Abbot Proclaim XR en ND. El Medtronic TYRX demostró una reducción del dolor del 59 % a 6 meses a comparación del 7 % en el grupo farmacológico y en un seguimiento a 5 años, tuvo una tasa de éxito del 55 % ^[48-49]. El Abbot Proclaim XR demostró una mejoría del dolor a los 6 meses en el 79 % a comparación del 5 % en el grupo farmacológico y en un estudio cruzado a 12 meses se observó una respuesta al tratamiento del 62-68 % ^[50-51]. La limitación principal de la neuroestimulación es el alto costo y su disponibilidad.

El tratamiento farmacológico debe comenzar con la dosis inicial, luego se ajustará semanalmente según la intensidad del dolor y los efectos adversos. En el caso de terapia combinada, la dosis del primer fármaco debe mantenerse durante 4 semanas, y luego se agregará el segundo fármaco con su dosis inicial, titulándola gradualmente hasta alcanzar la dosis de mantenimiento.

CONCLUSIÓN

La ND es una complicación común cuyos principales factores de riesgo son padecer diabetes mellitus, la obesidad y la dislipidemia, el manejo estos factores cardiovasculares es un pilar del tratamiento. La fisiopatología abarca al sistema nervioso central y periférico y se han descrito múltiples mecanismos los cuales son: la generación del dolor, desensibilización de receptores, aumento de la inflamación y otros, los cuales desembocan en la neurodegeneración. El diagnóstico se realiza de forma clínica y existen estudios confirmatorios para la enfermedad. El tratamiento está enfocado en el control de la diabetes mellitus y el manejo del dolor; entre los medicamentos para manejo del dolor las guías clínicas recomiendan como primera opción la pregabalina, existen otros tratamientos de segunda línea, la terapia combinada y la neuroestimulación eléctrica percutánea, dependiendo de cada paciente y el juicio del médico. Figura 2.

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Notas de autor

luisenrique.martinez@udem.edu